近日，和誉医药关于FGFR4抑制剂对肝癌相关转化医学研究成果在美国癌症研究学会 AACR 旗下知名期刊《Molecular Cancer Therapeutics》上发表。文章全面阐述了FGFR4抑制剂的临床前耐药机制，首次发现EGFR激活是导致FGFR4抑制剂在肝癌耐药的主要机制之一，并进一步揭示了EGFR和FGFR4抑制剂联合治疗的巨大潜力，为FGFR4抑制剂的临床开发指明新的方向。

据世界卫生组织（WHO）的国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）统计，2020年原发性肝癌是全球范围内发病率排名第6位的恶性肿瘤，每年新发病例数达90.6万人，病死83.0万人。肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）作为主要的肝癌分型，占原发性肝癌的85%~90%，HCC恶性高，现有治疗手段仍不能满足长久的生存获益，对于HCC的治疗，仍存在巨大的未满足的临床需求。

FGF19-FGFR4信号通路的异常激活在HCC的肿瘤发生中发挥重要功能，FGFR4抑制剂也成为HCC新的潜在新药。 包括和誉医药独立自主研发的Irpagratinib (ABSK011)在内，全球已有多款FGFR4抑制剂已进入临床研究并显示出初步疗效。然而，Blu-554等FGFR4抑制剂已展现的临床反应率和反应持续时间仍比较有限，可能由于耐药导致。

通过建立体外针对FGFR4抑制剂耐药的细胞模型，和誉医药发现EGFR-MAPK/AKT信号通路的激活是介导FGFR4抑制剂获得性耐药的主要机制，并进一步研究证明EGFR激活在原发性耐药中也发挥重要作用。通过与EGFR或SHP2抑制剂等联用，FGFR4抑制剂在获得性耐药和其它肝癌模型中展现出优异的药效。

代偿性旁路激活是导致酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因之一。在此项研究中，和誉医药第一次揭示了在肝癌中EGFR激活对于FGFR4耐药的贡献，验证FGFR与EGFR通路的高度相关性和交互耐药机制。2021年，仁济医院研究人员也曾在《Nature》上发表相关论文，报道了EGFR对lenvatinib耐药性的贡献，并证明lenvatinib主要通过抑制FGFR1-3信号传导与EGFR抑制剂产生协同作用。

参考文献：

1. Bin Shen, Jueping Shi, Zhixuan Zhu, Zhui Chen, Nannan Zhang, et al.    EGFR inhibition overcomes resistance to FGFR4 inhibition and potentiates FGFR4 inhibitor therapy in hepatocellular carcinoma. Mol Cancer Ther 2023.

2. Jin H, Shi Y, Lv Y, Yuan S, Ramirez CFA, Lieftink C, et al. EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature 2021;595:730-4.