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医药魔方 | 中国药企在AACR:看风向谈BD,回归初心

04 12,2024
和誉医药
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此次参加AACR,和誉医药最初提交三个壁报摘要,但其中FGFR4抑制剂依帕戈替尼(irpagratinib)的最新临床前联合用药研究成果被大会选入口头报告。
和誉医药联合创始人兼CSO陈椎博士出席大会后表示:”小分子领域,传统靶向里,还是以KRAS和EGFR靶点相关研究居多。另外就是合成致死,是当下全球肿瘤领域研发热点,以 PARP、PRMT5为主。"

4月7日周日上午,阳光明媚,美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research,AACR)年会的开幕会议在圣地亚哥会议中心的一个巨大的房间里举行,与会者将会场挤得水泄不通。

在AACR会场,世界各国的药企把自家管线最新的研究成果做成壁报,在会场“摊位”般呈现,就像赶集一样。一位与会者直观感觉到,"壁报确实非常多,在一个很大的会场里,五十几列,每一列大概能放二三十个壁报,每一批有1000多个壁报。从周日下午开始,每半天换一批。”

官方数据显示,本次AACR参会者约22000人,达到了创纪录的水平;与会者收到 7200 多份壁报摘要,这是AACR会议的另一个记录。

中国医药公司的高管们很多都冲到一线,现场能见到18A上市公司的CEO,以及规模较大药企的高管们。“每天都能看到很多CEO在壁报前拍照。从这点,可以感觉到中国跟国外公司的不一样,大家真的是很卷,很勤奋。国外公司就算是小的Biotech,也没那么多CEO亲自上阵。”一位参会的资深业内人士向医药魔方感概。

除了关注科研和临床进展,会场旁酒店里大药企的meeting room里,BD负责人见缝插针地约人吃饭喝下午茶,大家抓住一切机会洽谈BD合作。

周一,AACR年会上出现了一个有意思的插曲,蔚蓝的圣地亚哥天空出现了罕见的日食,数百名肿瘤学家一下成为了"天文学家"。他们站在这座庞大的建筑物前,戴着纸墨镜片和遮光镜头观看日食,拍摄照片。当他们在取景器中发现那个橙色的小新月时,所有人都露出惊奇的表情。当大家来来回回地分享日食眼镜时,一种科学家之间的同志情谊被放大了。

也就5分钟左右,日食结束。人们又开始忙着手头的事情:看壁报,谈话的嗡嗡声再次响起。

“合成致死”会场需疏散,KRAS仍是明星主角

和誉医药CSO陈椎博士上周五赶到圣地亚哥,此次参加AACR,和誉医药最初提交三个壁报摘要,但其中FGFR4抑制剂依帕戈替尼(irpagratinib)的最新临床前联合用药研究成果被大会选入口头报告。这也是和誉第一次在AACR上做口头报告。

但是,陈椎参加AACR的目的还是关注科学上的进展,因此,听报告、扫壁报才是他的主要工作。

作为全球最权威的癌症学术会议之一,AACR科研成分很高。总体来说,AACR临床前研究多于临床,但这几年出现了向临床靠的趋势。因此,不管是口头报告还是壁报,出现了相当比例的I/II期研究结果。

因此,和年初的JP Morgan大会不同,AACR现场的中国药企的高管们,更多不是出现在谈BD的meeting room,而是在各个会议室听口头报告,或者是一个个壁报面前研读拍照。

“人山人海!”这是劲方医药药物研发部副总裁周福生博士第一次参加AACR大会的直观感受。在一个“合成致死”疗法研究的session上,每个座位都满满当当,座位后面都挤满了人。现场工作人员担心发生踩踏事件,将会议室站着的人员进行疏散,转移到隔壁另一个会议室看会议视频直播。

在现场,通过扫描上千份壁报的研究领域,观察各个口头报告会场的拥挤程度,壁报面前的聚集的人数,就可以大致判断出来哪些是当下的热门领域。陈椎尤其关注小分子领域的早研趋势,"小分子领域,传统靶向里,还是以KRAS和EGFR靶点相关研究居多。另外就是合成致死,是当下全球肿瘤领域研发热点,以 PARP、PRMT5为主。“

Mirati Therapeutic和安进让合成致死的PRMT5靶点受到很多关注。2023年10月,Mirati被BMS以48亿美元收购,其中有相当一部分价值是PRMT5带来的。周一,阿斯利康选择在 AACR 上报道该公司开发的一种新一代PARP1抑制剂saruparib的最新临床试验结果。中期数据分析显示,saruparib可以帮助48.4% 的 BRCA1/2、 PALB2或RAD51C/D 突变的乳腺癌患者缩小肿瘤。

“今年AACR,合成致死领域围绕的是PARP的下一代PARP1,阿斯利康第一次报了PARP1的临床数据,在我看来,这是今年报的临床数据中比较重磅的一个。“陈椎观察道,”PARP1相关的临床前研究,我觉得至少一二十家报了壁报。加上PRMT5,以及其他合成致死靶点,今年确实是能感觉到PARP的下一代疗法把合成致死的热度带的相当高。”

KRAS靶点同样风采不减,依然是今年AACR的主角之一。KRAS突变常见于各种癌症,种类繁多,是制药界的“钻石靶点”,但研究道路却十分曲折,从1984年KRAS突变首次被发现,到第一款安进的KRAS-G12C于2021年成药上市,中间经历了30多年。

2023年的AACR上,纽约大学Dafna Bar-Sagi博士发表了以“攻克KRAS:40年的探索”为主题的演讲。去年,信达生物/劲方医药以口头报告形式公布KRASG12C抑制剂IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的I期临床研究结果。礼来公布了其KRAS G12C抑制剂LY3537982的I期临床试验结果。

今年,中国生物制药在AACR上公布了KRAS G12C抑制剂的II期临床研究数据。劲方医药口服泛RAS(ON)抑制剂的临床前研究数据入选了AACR突破性研究(late-breaking research)摘要。

“KRAS在国内外持续热度的原因,可能是因为更多新靶点需培育,不只中国,海外也一样,”周福生表示,另一方面,RAS突变人群的临床需求并未得到满足,从商业表现来看,目前已经上市的KRAS新药销售额也还远远未达到预期。这个靶点依旧承载着海内外制药界的想象力。

此外,据医药魔方了解到,AACR现场,CD3双抗领域热度较高;蛋白降解剂相关session爆满,去迟了就挤不进去;围绕着IL-2, IL-18 相关的免疫协同疗法有相当高的关注度,这一块,目前国内药企涉足较少;细胞疗法仍算是一个热点,虽然比前几年明显有下降;肿瘤疫苗有一定的热度,其特点是口头报告和壁报的数量不多,但是关注度很高。

ADC壁报里外三层人,产业界变得更“讲实际”

和去年类似,ADC仍然是AACR会议的焦点。“远远望去,壁报外人们里外三层,那就一定是ADC的壁报。”

虽然中国药企几乎占到AACR上ADC报告的一半,但并非只有中国的公司在ADC领域蜂拥而上,欧美、亚洲等国家的药企也在加大对ADC领域的研究,尤其是意大利和日韩。

“在国内时似乎还是一个相对的信息茧房,大家多认为ADC就是中国人‘工程师红利’的专长,但其实并非完全如此,这次来AACR打破了我的固有印象,”周福生表示。中国的ADC研究当然是全球第一梯队,但国外的ADC研究也在逐渐深入,它们的探索程度大部分已经超过第一代ADC研究,“国外公司有它们的长处,比如新机制上,新技术手段上,新的差异化上,科研的道路就是这样前后交替、各领风潮。”

礼来Loxo Oncology部门总裁Jake Van Naarden 在会议期间接受采访说,ADC 目前正处于第二代开发阶段,并表示,他认为“第三代即将到来“。

Van Naarden 说,第三代ADC产品仍“有待定义”,但推测它可能包括“一系列的有效载荷的想法”,以及针对一种以上肿瘤抗原的方法,以实现更高的肿瘤特异性,攻克最棘手的肿瘤。

就在AACR会议召开期间,默克宣布2.08亿美元收购ADC新锐Abceutics,Abceutics就是设计了“有效载荷结合选择性增强剂”(PBSE)来结合和中和杂散有效载荷分子,减少这些载荷分子对健康细胞的影响。

目前市场上的11种ADC中有6种用于治疗实体瘤,分析认为,下一波ADC可能治疗难治性实体瘤。“ADC起源于血液肿瘤,但现在所有的兴奋都围绕在实体肿瘤上。”宾汉顿大学药剂学院副教授Nathan Tumey接受外媒采访时表示。

此外,AACR再次印证,双抗ADC毫无疑问是现在是国内外的研发热点。产业人士相信,ADC将会替代化疗,而“IO(肿瘤免疫疗法)+ADC”将会替代“IO+化疗”,这是精准治疗时代的必然趋势。一些大药企BD交易背后的逻辑也正基于此。比如,BioNTech去年在国内拿下多个ADC,也和普米斯生物达成了PD-L1/VEGF双特异性抗体的授权合作,未来计划将双抗和多个ADC联合用药,在十多个肿瘤适应症开展临床实验。

AACR公布的最新重磅研究中,国内几项双抗ADC的进展颇为引人注目:包括橙帆医药的两款双抗ADC,信达生物的一款双抗ADC 。百奥赛图更是带来了多款双抗ADC的进展。

整体来说,这次AACR大会并未出现惊艳全场的新研究或者新数据,周福生表示,很多项目在几年前的AACR或其他会议上已经出现,只是这次AACR上有更多数据出来。“国外很多公司在设计临床前研究前,一定会先想好要解决什么临床问题,”这让周福生很感触。

“大家都比较实际,也就是说,比较注重解决当下的临床需求。大药厂缺药,在未来5年,专利悬崖之后市场缺口比较大,但是在未来5~8年里能补上缺口的产品,往往不是特别FIC,而是在经过验证的一些致病机制、通路和靶点的基础上,再去做下一代的更好的产品。"陈椎分析,“从国外到国内,这两年都是这个趋势,这次感觉很明显。”

大药企希望改进经过验证的靶点、通路,通过下一代疗法在乳腺癌、肺癌、肠癌等大病种上寻求突破:从合生致死的PARP到PARP1;从CDK46到很多选择性的CDK;RAS蛋白靶向疗法领域,从之前KRAS到现在各种各样的RAS;ADC同样如此,从几个大靶点的单抗ADC,到双抗ADC,或者对ADC进行改造,都可以观察到这样的产业逻辑。

例如,CDK家族受到热捧,就与其商业前景密不可分。周福生观察到,相对于“合成致死”session现场主要坐着欧美面孔,而在CDK家族的展台会场,中国公司就很多。“大家可能觉得新的CDK抑制剂能解决已上市的CDK4/6抑制剂的耐药问题,而已经上市的CDK4/6抑制剂年度销售总额已达百亿美金级别。”

今年,现场参会的中国药企明显感觉到,中国公司的一些口头报告或者壁报关注度很高。“和海外的公司交流,老外都会感慨这两年的行业趋势尤其适合‘中国式的创新’,在已经验证的靶点上改进做下一代疗法,对执行力、对速度、考穷尽的要求要大过对纯创新的要求,这点中国人真的很强。”

寒冬中,要谈BD,也要回归初心

在AACR这个以临床前研究为重心的科研盛会上,现场去了很多药企的BD负责人,甚至连来往中美的航班上都坐满了BD相关负责人。“对于中国的Biotech来说,现在,国际会都成了BD会”,另一位参加的AACR的科学家表示。

一家创新药企高管向医药魔方透露,今年参会间隙仍然抽出了不少时间和精力参加BD活动,"我没有约见太多,因为需要很多时间关注科学进展,但是还是安排了7到8场会面。“

国内任何一家药企,如果想走到国际化道路,既要在学术上、科学上留在行业尖端,以AACR为代表的学术会议,以及临床三大会ESMO、ASCO、ASH都不能错过。同时,全球层面的学术和临床会议永远都是一个很好的BD场合。

BD合作往往从BIO会议上,双方BD人员的接触开始,在AACR等科学会议上,约见的基本上都是follow up的会面,双方已经到了针对具体的潜在的合作项目深入交流的阶段。但是在BD上经验丰富的国内药企都知道,相较BIO等纯BD会议往往只能见到对方的BD人员,AACR这样规模的科学大会,既能见到BD人员,对方比较关键的研发人员往往也都在场,有时候甚至能直接见到对方的研发负责人,是走上层路线的好机会。因为BD的核心是需要一个R&D方面的推动者,才能使BD项目高效往前推。

越多越多的国内药企在BD上更加积极,一方面因为目前国内的Biotech需要通过BD解决现金流问题并且拿到大药企背书;此外,一些公司的管线也到了BD窗口期。

总体来说,AACR聚焦在早研领域,临床前研究多于临床,在中国Biotech的license out交易中,已经出现了越来越多的临床前项目。而且,资深的行业人士都知道,进临床前,正是BD 的一个价值爆发点。

“一个刚刚进临床的项目,一旦临床第一步的概念验证是positive,项目的价值就会翻多倍,投入产出比是最高的。大部分BD项目到了这个阶段就最容易做, BD交易也往往发生在这个阶段,更早期和后期都会难一点。”

在国内Biotech 的早期管线BD大潮中,早期临床研究和变现后的商业前景从未如此近距离地联系到一起过。

当然,参加AACR这样大规模的行业科学会议,大家都聚在一起才发现,这个行业有这么多人在研究癌症。挤在没有座位的会场里,或者站在冷冷清清但是依然有人研究的壁报前,都会有一种感动和受激励的感觉,科学家们往往比任何时候都容易想起当初从业的初心。

国内基础研究的机构在AACR上亮相的比例并不算大,但每年都会有很多做基础研究的海外机构或者科学家的“摊位”,这些“摊位”往往淹没在各种热门的靶点里,甚至有些研究有些陈旧,但摊位的主人自得其乐,“有些外国公司做me better也做得很开心”。

“每一次来AACR都会有这个感觉。你会发现一些你完全不关注的靶点和方向,很小的瘤种,也有人在研究。“陈椎感概。“但是,我们需要这些不同的研究视角,才能避免偏见。”正如AACR会议的宗旨,将研究的不同方面编织在一起,通过创建会议,相互通报,捕捉兴趣,并扩大研究视野,培养探索意识。

在一个冷清的展板前,周福生注意到多年前自己曾研究的靶点NaV1.7,一位来自土耳其的教授端立于前。这是个周福生曾经致力于镇痛研究的靶点,而这位土耳其教授在他的研究中找到了治疗胰腺癌的潜在机制。

当然,这只是一种新设想,距离成药还很遥远,但周福生深受感动。这是他离开AACR会场前的一个奇遇。“就是一种感觉,在国内的医药行业寒潮中,业内情绪会不时低迷。但在AACR上,都回归到做科研的初心,重拾了做科研的力量感。”

编辑 | 朱雪琦

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